Статья

Создан первый в мире искусственный белок

Наука Интеграция Бизнес-приложения
мобильная версия

Ученые из Медицинского института Ховарда Хьюза при университете Вашингтона (Univeristy of Washington’s Howard Hughes Medical Institute) сконструировали первый в истории искусственный белок, который никогда не существовал в природе. Top7 стал первым синтетическим протеином, созданным «с нуля» на компьютере и только затем полученным в лаборатории. В реальности форма молекулы в точности соответствует модели в компьютерной программе. Сейчас разворачивается новый этап работ по проекту Folding@Home — программе распределенных вычислений, работающей через интернет.

Folding@Home предназначен для расчета математической модели «правильного» сворачивания белка в трехмерную структуру и сулит новые перспективы для продления активной жизни человека.

Предполагается, что использованная методика будет использована при конструировании других белков, столь необходимых для медицины человека.

Эта разработка группы биологов под руководством Дэвида Бэйкера (David Baker) проливает свет на загадку фолдинга белков.

Компьютерная модель первого синтетического протеина Top7
Компьютерная модель первого синтетического протеина Top7
Источник: Gautam Dantas/University of Washington
Напомним, что ученым до сих пор непонятны принципы, в соответствии с которыми белки сворачиваются в трехмерном пространстве, принимая особую форму (это явление и получило название «фолдинг белков»).

Успешный эксперимент по конструированию синтетического протеина Top7 проливает определенный свет на механизм фолдинга белков.

Теперь, по словам Дэвида Бэйкера, стали понятны хотя бы некоторые характеристики таинственного процесса1.

В настоящее время ученые из университета Вашингтона (Univeristy of Washington’s Howard Hughes Medical Institute) продолжают работу.

Исследовательская группа поставила своей целью сконструировать протеины с точно запрограммированными функциями.

Ожидается, что это будет настоящий прорыв — и не только в медицине.

Что такое фолдинг

Протеин: синтез, структура и фолдинг
Протеин: синтез, структура и фолдинг
Источник: Folding@Home
В клетках за производство протеинов отвечают рибосомы, где белки собираются из отдельных аминокислот в соответствии с последовательностью, считываемой из ДНК.

Результатом работы такого биологического конвейера являются длинные молекулы — «заготовки» для протеинов. И хотя геном сегодня расшифрован, то есть, известна структура некоторого количества белков, в том числе — человека, даже в этом случае невозможно судить о его функциях. Последние проявляются только после того, как длинная цепочка аминокислот свернется и примет необходимую форму.

Примечательно, что из миллионов потенциально возможных пространственных комбинаций протеин принимает одну-единственную заранее известную форму. Этот процесс и называется фолдингом. Таким образом, в организме образуются готовые к работе гемоглобин, инсулин и другие необходимые для жизнедеятельности белки.

Процесс сворачивания может проходить в несколько стадий длительностью от нескольких секунд до нескольких минут. В последней — решающей — фазе протеин из «предварительного состояния» мгновенно принимает окончательную форму. Именно эта фаза продолжительностью несколько десятков микросекунд представляет собой сложнейшую проблему для моделирования.

Ситуация с принятием окончательной формы усугубляется тем, что процесс в значительной степени зависит от условий внешней среды, в том числе температуры. Одна молекула мгновенно, «естественным образом», сворачивается в природных условиях. Но моделирование этого, казалось бы, простого процесса может занимать годы непрерывной работы многих компьютеров.

В наше время ученые развернули активную деятельность в попытках понять, каким образом протеины выполняют фолдинг так быстро и так надежно.

Понимание этого процесса позволит не только с легкостью создавать усовершенствованные версии белков, существующих в природе, но и моделировать абсолютно новые структуры с новыми свойствами — синтетические «самосборные» протеины с запрограммированной функциональностью. Некоторые даже говорят о будущих «нанороботах», появление которых приведет к настоящей технологической революции, в том числе в медицине.

Фолдинг@на дому.EXE

Первый синтетический протеин создан учеными из Медицинского института Ховарда Хьюза при университете Вашингтона. Именно этот институт является главным спонсором известного проекта Folding@Home2 — программы распределенных вычислений для расчета фолдинга разнообразных синтетических белков.

Так получилось, что одной из задач, моделирование которой требует огромной вычислительной мощности, является фолдинг протеинов. На современном ПК расчет 1 наносекуды фолдинга белка при определенных температурных условиях занимает примерно 1 день. Для расчета всего процесса требуется в десятки тысяч раз больше вычислительной мощности, потому что фолдинг продолжается несколько десятков микросекунд. Кроме того, необходимо моделировать сворачиваемость разных модификаций молекулы при разных температурах. Для выполнения этой задачи любой вычислительной мощности будет недостаточно.

Визуализация фолдинга на экране
Визуализация фолдинга на экране
Источник: Folding@Home
Folding@Home — один из самых крупных научных проектов распределенных вычислений. На сайте можно скачать программу-клиент, которая работает под Windows, Linux или Macintosh в фоновом режиме или в виде красивого скринсейвера (см. слева). Кстати, работа программы в фоновом режиме с низким приоритетом практически не сказывается на общей производительности системы.

Сейчас в проекте Folding@Home участвуют уже более 270 тыс. пользователей со всех регионов мира. Работает более 570 тыс. компьютеров, их количество постоянно растет. Недавно к числу спонсоров присоединилась компания Google. Она внедрила фоновый обсчет фолдинга в свою популярную надстройку Google Toolbar для браузера Internet Explorer.

Компьютерная модель виллина
Компьютерная модель виллина
Симуляция Folding@Home
На первой стадии развития Folding@Home с октября 2000 г. по октябрь 2001 г. были успешно смоделированы несколько простых, быстро сворачивающихся протеинов, в том числе виллин (количество аминокислот — 36, время фолдинга — 10 микросекунд). Ученые на практике, в результате лабораторных экспериментов, подтвердили корректность полученных результатов.

Хотя виллин (см. рисунок справа) стал «визитной карточкой» проекта, в настоящее время рассчитывается фолдинг более сложных и больших молекул. Так, скоро начнется обсчет протеина Alzheimer Amyloid Beta, который вызывает токсический эффект в болезни Альцгеймера.

Неправильный фолдинг и болезнь Альцгеймера

Сейчас специалисты знают о фолдинге гораздо больше, чем Паулиг и Анфинсен, которые получили Нобелевскую премию за открытие этого процесса полвека назад.

Известно, что протеиновая цепочка иногда может сворачиваться в неправильную форму. Кроме того, были открыты специальные протеины, получившие название чапероны, единственное предназначение которых — помогать другим протеинам сворачиваться и следить за тем, чтобы процесс проходил в соответствии с «инструкцией».

Для корректного фолдинга одной молекулы белка иногда требуется последовательное участие пяти различных чаперонов. Без них процесс может выйти из-под контроля. В этом случае цепочка из аминокислот может присоединиться к другой цепочке с образованием мусора.

Схема фолдинга протеина, а также примеры нарушения на различных стадиях (FASEB J. 10, 52 (1996)
Схема фолдинга протеина, а также примеры нарушения на различных стадиях (FASEB J. 10, 52 (1996)
Простейший пример нарушения фолдинга знаком каждому человеку, который варил яйцо. В процессе нагревания молекулы протеинов внутри яйца теряют свою форму. После этого они уже не могут свернуться правильным образом и образуют твердую, нефункциональную, но вкусную массу (такое нарушение изображено на рисунке справа).

Примерно то же самое происходит с одним из протеинов в организме человека, пораженного болезнью Альцгеймера3. Нефункциональная белковая масса, образовавшаяся в результате неправильного фолдинга одного-единственного протеина, откладывается в определенных участках мозга и мешает его работе.

Безусловно, получение синтетических протеинов будет способствовать созданию новых, эффективных лекарств от болезни Альцгеймера и других недугов, многие из которых свойственны именно пожилым людям. Таким образом, можно ожидать, что человечество сделает новый шаг на пути к увеличению продолжительности человеческой жизни. Предполагается, что в самом ближайшем будущем люди смогут сохранять хорошее здоровье до 80-100 лет, и это уже совсем не фантастика.

Анатолий Ализар / CNews.ru


1Статья с описанием работы ученых опубликована 21 ноября 2003 г. в журнале Science.

2Программа Folding@Home — лишь один из многочисленных проектов распределенных вычислений, которые работают через интернет.
Первым подобным проектом был знаменитый SETI@Home — обработка на компьютере записи аналогового сигнала с радиотелескопа, получавшего сигналы из космоса. Любой пользователь ПК, где бы он ни находился, мог скачать на свой домашний компьютер кусочек радиоспектра из далекой галактики, проанализировать его на предмет наличия аномалий и отправить результаты в институт SETI в США. Этот проект приобрел настолько широкую популярность, что в 1999 году программу-клиент с заявленного сайта скачали миллионы людей. Напомним, что в то время вышел фильм «Контакт» с Джуди Фостер, так что поиск инопланетян с помощью радиотелескопов стал очень модным увлечением, особенно в США.
Поиск внеземного разума продолжается до сих пор, но главной заслугой проекта SETI@Home стало то, что он подтвердил работоспособность схемы распределенных вычислений, когда сотни тысяч обычных «персоналок» совершенно бесплатно выполняют работу, непосильную для самых мощных суперкомпьютеров стоимостью миллионы долларов.

3Болезнь Альцгеймера — это болезнь 21 века, так как ей подвержены пожилые люди.
По статистике, болезнью Альцгеймера заболевают около 10% населения старше 65 лет и около 50% старше 85 лет. В США умирают из-за этого недуга примерно 100 тыс. человек ежегодно.